Il laboratorio è focalizzato sullo studio delle interazioni funzionali fra sistema immunario e tumore. In particolare, grande attenzione viene posta sui meccanismi molecolari, trasduzione del segnale ed eventi trascrizionali, che dirigono le funzioni dei leucociti infiltranti il tumore, macrofagi-associati a tumore (TAM) e cellule mieloidi soppressorie (MDSC) in particolare. Negli ultimi anni, il laboratorio ha contribuito a definire il ruolo pro-tumorale di queste cellule ed identificato eventi e molecole chiave che guidano il loro reclutamento e il loro fenotipo funzionale. Lo scopo della ricerca è di comprendere i meccanismi mediante i quali il tumore induce in queste cellule l’espressione di funzioni favorenti sviluppo e progressione tumorale, come: angiogenesi, immunosoppressione, crescita e formazione di metastasi. Il fine ultimo è l’identificazione e la validazione di nuovi bersagli e strategie terapeutiche.

PRINCIPALI LINEE E RISULTATI DI RICERCA

Studi epidemiologici e sperimentali hanno dimostrato una forte correlazione fra infiammazione cronica e sviluppo tumorale. Gli studi del gruppo di ricerca è quindi principalmente rivolto alla comprensione dei circuiti infiammatori espressi nel microambiente tumorale e degli eventi molecolari che li governano. 

Meccanismi di reclutamento dei TAM

I tumori solidi contengono molte aree di ipossia (basse concentrazioni di ossigeno), che si formano quando la vascolatura del tumore non è più in grado di sostenere il bisogno metabolico necessario per la sua crescita. L’ipossia tumorale ha forti ripercussioni a livello clinico, come l’aumentata aggressività del tumore e la mancata risposta a chemio e radio-terapie convenzionali. Recenti evidenze indicano che i leucociti infiltranti i tumori, macrofagi-associati a tumore (TAM) in particolare, si localizzano preferenzialmente nelle regioni ipossiche del tumore, dove acquisiscono funzioni che favoriscono l’angiogenesi tumorale, la sopravvivenza di cellule tumorali e la formazione di metastasi. In accordo, recenti evidenze hanno dimostrato in diverse neoplasie umane una stretta correlazione fra un elevato numero/densità di macrofagi all’interno del tumore (TAM) e una cattiva prognosi.

L’Hypoxia-Inducible Factor-1 è un fattore trascrizionale che gioca un ruolo primario nella risposta adattativa all’ipossia. Il gruppo ha recentemente riportato che l’i possia tumorale induce un programma di reclutamento dei TAM mediato dalla via HIF-1/CXCR4. La validità di questo circuito molecolare è stata confermata anche in cellule endoteliali, dove il recettore chemochinico CXCR4 promuove migrazione cellulare e formazioni di nuovi vasi, e in linee tumorali umane (carcinoma della mammella e del rene) dove CXCR4 favorisce migrazione e metastasi, proliferazione e sopravvivenza. Lo studio ha quindi identificato il circuito HIF-1/CXCR4  come un potenziale bersaglio terapeutico che si pone all’interfaccia fra cellula tumorale, sistema immunitario e apparato vascolare, ponendo le basi per lo sviluppo di nuovi inibitori di HIF-1 e antagonisti di CXCR4. Recentemente, il gruppo ha inoltre definito gli effetti inibitori dell’i possia sul differenziamento e maturazione di cellule dendritiche di origine mieloide, contribuendo a chiarire aspetti relativi al loro fenotipo immaturo e all’immunosoppressione che si osserva nel microambiente tumorale.

Meccanismi di attivazione dei TAM

Il fattore trascrizionale NF-k B gioca un ruolo primario nello sviluppo della risposta infiammatoria e nella biologia dei tumori.In particolare, l’attivazione costitutiva di NF-k B rappresenta un evento comune a molti tumori solidi, che promuove proliferazione cellulare e resistenza verso segnali apoptotici. Modelli sperimentali hanno inoltre dimostrato che l’inibizione di NF-k B aumenta la loro sensibilità a chemioterapici e radiazioni. NF-k B risulta attivato anche nelle cellule dell’infiltrato infiammatorio, dove determina la produzione di citochine e fattori di crescita che comportano proliferazione cellulare e neoangiogenesi. Obiettivo principale dello studio è la caratterizzazione del sistema NF-k B, l’identificazione di nuovi bersagli molecolari nel microambiente tumorale e la caratterizzazione del loro ruolo nell’angiogenesi e nella regolazione delle diverse tappe della trasformazione e progressione tumorale. Il progetto mira inoltre a traslare le conoscenze acquisite nella pratica clinica e a fornire nuovi approcci terapeutici (carcinoma epatocellulare e colon retto). A tal fine, effettori molecolari abnormemente espressi nel tumore sono testati in modelli preclinici, per valutare l’efficacia sperimentale di questa nuova strategia terapeutica.

In questo quadro, il gruppo ha recentemente descritto che i nuclei dei TAM sono caratterizzati dall’accumulo massivo dell’omodimero inibitorio p50 NF-k B. Questo evento conferisce ai TAM l’incapacità di esprimere un efficace programma infiammatorio antitumorale. In accordo, in assenza della proteina p50 NF-k B si sviluppa resistenza alla crescita di tumori di diversa origine (fibrosarcoma, melanoma, cancro colon retto). L’attività antitumorale osservata in assenza di p50 NF-k B è associata ad un recupero di funzioni infiammatorie specifiche dei TAM e di altre cellule del compartimento mieloide. Lo studio si rivolge ora all’identificazione dei meccanismi tumorali che inducono p50 nucleare nelle cellule dell’immunità innata, al fine di sviluppare nuove strategie farmacologiche atte prevenirne l’accumulo.  Ulteriori meccanismi di disregolazione del sistema NF-k B nel microambiente tumorale sono attualmente allo studio.

Il Laboratorio di Immunologia Molecolare riceve finanziamenti dalla Comunità Europea per lo studio della biologia delle cellule dendritiche  (Progetto DC-THERA), dall'Associazione Italiana Ricerca Cancro (AIRC), dal Ministero della Salute (Oncologia 2006), dall'Istituto Superiore di Sanità (Alleanza Contro il Cancro) e dalla Fondazione Berlucchi (progetto "Validazione di bersagli molecolari per la terapia del carcinoma epatocellulare").